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Artigo de Atualização Revista vol.78 - nr.1 - Jan/Fev - 2019

Doença do Enxerto-versushospedeiro ocular: Revisão

Graft-versus-Host Disease: Review

Tulio Batista Abud1 https://orcid.org/0000-0002-8042-0018 Antonio Di Zazzo2 https://orcid.org/0000-0002-5264-5973 Lauro Augusto de Oliveira1 https://orcid.org/0000-0002-7384-9342 Luciene Barbosa de Sousa1 https://orcid.org/0000-0001-6542-1277
 

Resumo

Doença do Enxerto-versus-hospedeiro (do inglês Graft-versus-Host Disease - GVHD) é uma complicação importante e com altas taxas de morbidade e mortalidade nos pacientes submetidos ao transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas. O acometimento ocular, denominado GVHD ocular, pode acometer todas as estruturas dos olhos, porém a unidade lacrimal (glândulas lacrimais e superfície ocular) é o principal alvo da resposta inflamatória mediada por células T doadas. O desenvolvimento de doença do olho seco grave é a principal manifestação clínica ocular, e a associação de diversas opções terapêuticas se faz necessário. O objetivo desta revisão é descrever as manifestações clínicas, os critérios diagnósticos, o impacto na qualidade de vida, o tratamento atual e as perspectivas desta doença, que precisa de um acompanhamento multidisciplinar.
 

Descritores: Doença enxerto-hospedeiro; Síndromes do olho seco; Ceratoconjuntivite seca; Doenças da córnea; Doenças da túnica conjuntiva; Aparelho lacrimal.

Abstract

Graft-versus-host Disease (GVHD) is a major complication with high morbidity and mortality rates on patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. The ocular involvement, named ocular GVHD, may affect all structures of the eyes, but the lacrimal unit (lacrimal glands and ocular surface) is the main target of the inflammatory response mediated by the donor T cells. The development of dry eye disease is the main clinical ocular manifestation, and the association of a variety of therapeutics options is necessary. The aim of the review is to describe the clinical manifestations, diagnostic criteria, impact in quality of life, the current treatment and future perspectives of this disease that demands a multidisciplinary follow-up.

Keywords: Graft vs Host Disease; Dry eye syndromes; Keratoconjunctivitis sicca; Corneal diseases; Conjunctival diseases; Lacrimal apparatus


_________________________________________________________________
1 Departamento de Oftalmologia e Ciências Visuais, Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil. 2 Unidade Operacional Complexa de Oftalmologia, Campus Universitário Bio-Medico, Roma, Itália.

Os autores declaram não haver conflito de interesses. Recebido para publicação em 17/07/2018 - Aceito para publicação em 10/12/2018.

 

Introdução


Durante as últimas décadas, o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas vem sendo um tratamento realizado para uma variedade de distúrbios hematológicos benignos e malignos.(1) Células doadoras podem ser coletadas não somente da medula óssea, mas também do sangue periférico e do cordão umbilical.(1) A acessibilidade dos pacientes ao tratamento, junto a melhoria das técnicas aplicadas e o suporte adequado para realização do procedimento, como a imunossupressão e profilaxia contra infecções, são processos importantes que aumentaram a sobrevida dos pacientes acometidos pela doença.(1,2) Porém, uma complicação intitulada de Doença do Enxerto versus Hospedeiro (do inglês Graftversus- host disease - GVHD) vem restringido a disseminação do procedimento, sendo uma causa importante de morbidade e mortalidade entre os pacientes submetidos ao tratamento.(1-3)

GVHD, é uma resposta linfocítica mediada por células T doadoras dirigida contra tecidos hospedeiros considerados estranhos.(1-4) Sua incidência varia em 10 - 90% dos pacientes submetidos ao transplante alogênico.(1,3) Os órgãos alvo são principalmente a pele, o sistema gastrointestinal, os pulmões, a mucosa oral, o fígado e os olhos.(2,5)

No passado, a GVHD era classificada como aguda ou crônica de acordo com o tempo de início da doença. Casos que se apresentavam nos primeiros 100 dias de pós-operatório eram classificados como GVHD aguda, enquanto que casos que ocorriam após o mesmo período, GVHD crônica. Esta classificação, considerando apenas o tempo inicial da doença, falhou em não representar o real quadro clínico dos pacientes. Atualmente, o consenso do National Institutes of Health (NIH) considera aspectos clínicos e histopatológicos além de acometimentos sistêmico e ocular para determinação do quadro como agudo ou crônico.(1) A GVHD aguda geralmente acomete a mucosa oral, o sistema gastrointestinal, a pele e o fígado, enquanto a GVHD crônica afeta principalmente os pulmões, os olhos e o intestino.(6,7) Fatores de risco para o desenvolvimento de ambas as formas de GVHD incluem: idade avançada de receptor, doadora feminina para receptor masculino, doadores incompatíveis e células doadoras de sangue periférico.(8,9)

A fisiopatogenia da GVHD é considerada multifatorial, sendo que a resposta imune entre doador e receptor é mediada por complexas interações entre imunidades adaptativa e inata. Células T derivadas do doador, são consideradas as principais responsáveis pela patogêneses da doença.(1,3)

A GVHD aguda surge quando uma resposta inflamatória exagerada dos linfócitos doadores geram a chamada “tempestade de citocinas”, a qual ocorre em 3 fases distintas: ativação de células apresentadoras de antígeno; ativação, proliferação, diferenciação e migração de células T doadoras; e, destruição de tecidos alvo.(10) Já no quadro de GVHD crônica, a fisiopatogenia não é totalmente conhecida, e postula-se que a perda da regulação imune em geral possa causar deficiência de atividade das células T doadoras.(1,10)

As manifestações oculares ocorrem com maior frequência e gravidade na forma crônica da doença, e estão presentes em 60-90% dos pacientes acometidos.(1,3,11,12) O quadro ocular se assemelha as manifestações de outras doenças autoimunes, sendo que não existem sinais clínicos ou sintomas específicos de GVHD ocular.(1,3,13) O desenvolvimento da doença ocular pode pode preceder a doença sistêmica, além de ser um indicador de maior mortalidade.(14) Acometimento de pele, mucosa oral, sistema gastrointestinal e fígado, são fatores de risco para o aparecimento da GVHD ocular.(15,16)

Estruturas do segmento anterior são as mais afetadas, principalmente as glândulas lacrimais e de meibomius, a conjuntiva e a córnea. Olho seco é o achado ocular mais comum, estando presente em até 90% dos casos.(1,3,13) Os sinais e sintomas típicos incluem hiperemia conjuntival, sensação de corpo estranho, epífora, fotofobia, embaçamento visual e sensação de queimação.(17)

As glândulas lacrimais são alvos importantes do processo inflamatório na GVHD ocular. A infiltração linfocitária e a atividade fibrótica reduzem severamente sua capacidade secretória, e oblitera quase totalmente os lúmens de seus ductos, gerando uma insuficiência aquosa severa na superfície ocular.(1,3,17) Além disso, há comprometimento progressivo e extensivo da função das glândulas de meibomius e das células caliciformes, contribuindo para a disfunção do filme lacrimal.(1,3,13) Portanto, todas as camadas do filme lacrimal e estruturas da unidade lacrimal estão comprometidas, ocasionando a instalação de quadro grave de ceratoconjuntivite sicca. Em decorrência, aparecem outras manifestações como ceratite ponteada difusa, filamentos, erosões corneanas recorrentes, infecções e até perfurações na córnea devido as condições da superfície ocular.(1,3,17-19)

O acometimento conjuntival pode se manifestar através de um quadro de conjuntivite estéril, com hiperemia, quemose, secreção sero-sanguinolenta, formação de pseudomembranas e consequente defeito epitelial corneano.(6) Esta relacionado com maior taxa de mortalidade, até 89,5%, quando comparado com pacientes sem acometimento conjuntival.(12)

O desenvolvimento de catarata, em especial subcapsular posterior, é resultado principalmente da exposição sistêmica aos corticosteroides, a qual vem reduzindo devido ao avanço de terapias imunossupressoras.(1,20) A facectomia nestes pacientes tem se mostrado segura, desde que a superfície ocular seja alvo de tratamento anti-inflamatório agressivo no pré e pós-operatorios.(21)

O segmento posterior embora seja afetado em menor proporção, é acometido em 12.8% dos pacientes, e pode apresentar alterações que incluem descolamento seroso da retina, edema de papila, esclerite posterior e endofitalmite.(1,3,11,22)

Como descrito anteriormente, a fisiopatogenia da GVHD é primariamente causada pela infiltração de células T doadas, ocasionando uma resposta inflamatória e fibrose nos tecidos atingidos. Entretanto, acredita-se que outras células também estão presentes nestes tecidos, e possuem suas funções comprometidas devido ao intenso estímulo inflamatório. Até o momento, além de células T, macrófagos já foram identificados em abundância nos tecidos oculares de pacientes com GVHD ocular.(23,24) Recentemente, foi também identificado a presença de atividade neutrofílica nas lágrimas destes pacientes, evidenciando a ação de outro tipo celular na superfície ocular.(25) Quatro enzimas secretadas por neutrófilos, obtiveram concentrações expressivas nas lágrimas dos pacientes envolvidos, sendo que uma delas, a elastase neutrofílica, atingiu uma concentração 250 vezes maior do que nos controles. Esta, é a principal enzima secretada por neutrófilos, e possui alta capacidade de degradação de diversas mucinas da superfície ocular, o que contribui para instalação do processo inflamatório crônico.(25)

A qualidade de vida relacionada a visão dos pacientes com a doença em questão é severamente comprometida. Diversas atividades diárias são impactadas, e a dependência de terceiros aumenta devido a condição crônica da superfície ocular.(26) Dor ocular é o principal sintoma descrito pelos pacientes com GVHD ocular. Sabe-se que existe uma forte correlação entre sintomatologia ocular, quando verificada através do questionário Ocular Surface Index (OSDI), e qualidade de vida relacionada a visão.(26) Assim, este questionário é considerado uma ferramenta objetiva e rápida para acompanhamento destes pacientes. Em relação a sinais clínicos, apenas ceratite ponteada parece se correlacionar à qualidade de vida relacionada a visão.(26)

Critérios diagnósticos

De acordo com a NIH, para o diagnóstico de GVHD ocular crônica, é necessário o acometimento de GVHD crônica em outro órgão diferente dos olhos e acompanhado por: (1) novo quadro de ceratoconjuntivite sicca, documentada com teste de Schirmer médio bilateral = 5 mm em 5 minutos, ou (2) novo quadro de ceratoconjuntivite sicca com teste de Schirmer bilateral médio entre 6 – 10mm, não proveniente de outras causas.(27) Portanto, atualmente não se considera os demais sinais clínicos e sintomas para o diagnóstico de GVHD ocular, além de que o acometimento ocular sozinho, não caracteriza a presença de GVHD sistêmica. Visando uma definição e classificação mais completa para a doença, e ao mesmo tempo que se considere GVHD ocular como sinal suficiente para o diagnóstico de GVHD sistêmica, o Internacional Chronic Ocular Graft-versus-Host Disease Group propõe que os critérios diagnósticos incluam: (1) OSDI, (2) teste de Schirmer sem anestesia, (3) ceratite ponteada e (4) injeção conjuntival.(28) Um estudo prospectivo e multicêntrico está sendo desenvolvido para validação da proposta.

O grupo de diagnóstico e estadiamento da NIH desenvolveu um sistema de graduação por órgão para GVHD, sendo que para os olhos é baseada em: presença de ceratoconjuntivite sicca diagnosticada por um oftalmologista, frequência de instilação de colírios lubrificantes ao dia e o impacto da ceratoconjuntivite sicca nas atividades diárias (Tabela 1).(27)



Tratamento

Os medicamentos de uso tópico desempenham um papel crítico no tratamento da GVHD ocular, contribuindo para a redução dos sintomas locais e da inflamação. O tratamento deve ser multifatorial, pois além da extrema deficiência aquosa, há deficiência lipídica e mucosa. Existem diversas opções de tratamentos tópicos, como: corticosteroides tópicos, ciclosporina, tacrolimo, soro autólogo, colírios e pomadas lubrificantes, entre outros. A utilização de lentes de contato esclerais e procedimentos cirúrgicos como oclusão de ponto lacrimal e tarsorrafia, são frequentemente necessários. Apesar de todo esse arsenal terapêutico, o controle da inflamação da superfície ocular por vezes não é atingido.(1,13) Epiteliopatia corneana, avaliada através da ceratite ponteada, e os sintomas oculares são os principais indicadores de resposta ao tratamento na GVHD ocular.(29)

Lubrificação é fator crucial no tratamento da doença. Como descrito anteriormente, pacientes podem ter as glândulas lacrimais totalmente fibrosadas e não funcionais, gerando produção lacrimal mínima ou ausente. (30) Assim, o uso de lubrificantes são mandatórios, em especial os sem conservantes. Além de intolerância, conservantes podem proporcionar toxicidade epitelial e ceratite ponteada, as quais com uso de lubrificantes sem conservantes podem diminuir.(31,32) Oclusão de pontos lacrimais, temporária ou definitiva, é utilizada com frequência para reduzir o uso excessivo de lubrificantes, principalmente em pacientes intolerantes e com reduzida produção lacrimal. Entretanto, verificação contínua de sinais e sintomas se faz necessária, devido ao risco de concentração de fatores inflamatórios na lágrima após a oclusão dos canais lacrimais.(33-35) Além, medidas para aumentar a umidade local e do ambiente, como umidificadores e óculos com câmara úmida, são utilizados por pacientes com sintomatologia exuberante e que frequentam ambientes com ventos e clima seco.

A utilização de compressas mornas, higiene palpebral e uso oral de tetraciclinas, auxilia o tratamento e sintomatologia do acometimento das glândulas de Meibomius, com consequente melhora do filme lacrimal.(6)

O tratamento anti-inflamatório da superfície ocular é composto por uma variedade de drogas com mecanismos de ação diferentes. O controle da fase aguda, é feito principalmente por corticosteroides, os quais reduzem a resposta imune através da inibição da migração celular e da fagocitose.(36) Entretanto, a resposta terapêutica em doses baixas, parece menor em pacientes com GVHD ocular quando comparada com pacientes sem a doença.(37) Estes medicamentos devem ser utilizados com cautela, devido aos efeitos colaterais provenientes de seu uso, como glaucoma, catarata e infecões corneanas.(3,30)

A ciclosporina A, é um agente imunomodulador que inibe a atividade das células T através da inibição da enzima calcineurina, suprimindo a liberação de inúmeras citocinas inflamatórias, principalmente a interleucina 2.(38) Como o seu mecanismo de ação tem como alvo principal a inibição de células T, a ciclosporina A é uma opção relevante para a redução da atividade inflamatória da GVHD ocular. Esta droga em concentrações de 0,05% ou 0,1% já demostrou eficácia na redução de ceratite ponteada, liberação de enzimas inflamatórias e sintomatologia, além de aumento da produção lacrimal em GVHD ocular.(1,3,9,14,39,40)

Tacrolimo também é um agente imunomodulador com o mesmo mecanismo de ação da ciclosporina A, porém é de 10 a 100 vezes mais potente do que a mesma.(38) Concentrações diferentes da droga foram testadas, com eficácia na redução inflamatória e nos sintomas.(41-44) À concentração de 0,05% se mostrou mais eficaz do que um corticosteroide na redução da epiteliopatia corneana ao longo de 10 semanas de tratamento, além de reduzir de forma semelhante a sintomatologia.(30) Além disto, aumentou significativamente o tempo de ruptura do filme lacrimal, demonstrando melhora na função das células caliciformes, enquanto que a nível celular, reduziu de forma significativa a expressão de marcadores inflamatórios (HLA-DR e ICAM-1) na superfície ocular.(30) Em concentrações de 0,02% e 0,03% o fármaco também foi eficiente em reduzir a doença epitelial corneana e melhorar sintomatologia, além de aumentar a produção de lágrima.(41-44) O maior fator de limitante do uso de tacrolimo tópico é sua tolerabilidade, devido principalmente a sensação de queimação após a instilação. Diversos veículos são utilizados no preparo da droga, porém ainda não existe um consenso sobre qual o mais efetivo e/ou mais tolerado.(30)

Outros agentes anti-inflamatórios foram testados, porém de maneira mais restrita até o momento. Anakira 2,5% é um antagonista do receptor de interleucina 1, e atingiu redução na epiteliopatia corneana e na sintomatologia em pacientes com ceratoconjuntivite sicca, podendo ser uma opção para o tratamento da GVHD ocular.(45) Recentemente, associação de Janus Kinase e tirosina Kinase esplênica, inibidores de células T, em concentração de 0,5% também obteve redução na ceratite ponteada em um estudo piloto randomizado.(46)

Já pensando em promoção de suporte e sáude do epitélio corneano, o soro autólogo se torna uma opção válida. É composto por fatores de crescimento epitelial e neural, fibronectina, vitamina A, citocinas e fator de crescimento transformador b além de não possuir conservantes.(47,48) Promove lubrificação, cicatrização de epitélios corneano e conjuntival, e ajuda a manter a integridade da superfície ocular.(1,47,48) Em pacientes com GVHD ocular demostrou eficácia com a melhora de sensibilidade corneana e dos sintomas, além de seu uso ser considerado seguro.(1,47)

Lentes esclerais ocupam um espaço determinante no tratamento de pacientes com GVHD ocular. Estas lentes rígidas gás-permeáveis de grande diâmetro, são capazes de promover proteção, lubrificação e redução de sintomas.(35,36,49-51) Existem evidências de melhora quase imediata de dor e fotofobia em pacientes com GVHD ocular.(53) Ainda, protegem os epitélios de córnea e conjuntiva contra abrasões pelo atrito palpebral, diminuem a exposição da superfície ocular ao ambiente e melhora a acuidade visual devido a uma superfície mais sadia.(52) Ademais, sua eficiência pode ser comprovada pela contínua alta taxa de utilização (90%) durante 32 meses de acompanhamento.(52)

Intervenções cirúrgicas são as últimas opções terapêuticas e geralmente utilizadas para casos severos que não respondem a terapia clínica. Tarsorrafia possui um papel importante em reduzir a exposição ocular e ajuda na re-epitelização cornena, enquanto a membrana amniótica pode ser utilizada em defeitos epiteliais recorrentes e de difícil cicatrização.(53)



Comentários Finais


Devido ao número crescente de pacientes submetidos ao transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas, a quantidade de pacientes acometidos pela GVHD ocular também aumentará. Oftalmologistas terão papel cada vez mais importante na equipe multiprofissional necessária para o acompanhamento e tratamento destes pacientes. O tratamento da superfície ocular requer experiência e associação de diversas opções terapêuticas para o melhor controle da atividade inflamatória persistente. Como a expectativa de vida destes pacientes tende a aumentar com o advento de novas terapias imunomodulatórias, estudos prospectivos mais robustos e protocolos baseados em evidência, poderão ser realizados para melhor entendimento da doença.

 

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